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人源化抗體已經(jīng)持續(xù)多年占領(lǐng)了市場將近一半的克隆抗體
更新時間:2019-02-25   點擊次數(shù):1547次
   人源化抗體已經(jīng)持續(xù)多年占領(lǐng)了市場將近一半的克隆抗體。
  目前治療性抗體發(fā)現(xiàn)的常規(guī)策略是:首先從免疫的小鼠取得高親和力和生理活性的雜交瘤單抗,然后通過抗體可變區(qū)基因克隆獲得其蛋白序列,進而通過抗體的人源化改造獲得人源化抗體。
  由于抗體人源化的改造涉及抗體氨基酸序列甚至結(jié)構(gòu)的變化,如何在人源化過程中既保持或基本保持其鼠抗或嵌合抗體形式對抗原的親和力,特異性,生理學(xué)活性,又同時不影響其藥物可開發(fā)性(developbility, 通常表現(xiàn)為表達水平,理化性質(zhì),穩(wěn)定性等),是一門精妙而富有藝術(shù)的學(xué)問。
  人源化抗體與選定Framework供體有關(guān)。
  在CDR移植技術(shù)的發(fā)展過程中,人們對于供體Framework的選定有不同的方法。人們早采用直接把鼠源CDR移植到一些已知結(jié)構(gòu)的人源抗體中,其中并不考慮鼠源抗體與人源抗體在序列上的同源性。但是這種方法得到的移植后抗體往往親和力較鼠抗或嵌合抗體有明顯的下降。這使人們認(rèn)識到不同人源抗體Framework對被移植的CDR結(jié)構(gòu)的支持作用是不一樣的。進而人們考慮選擇與鼠抗同源性較高的人抗體Framework序列作為移植供體,這種方法被稱為Best Fit策略。如前所述,除了比較序列一級結(jié)構(gòu)的同源性,可以在選定供體Framework的時候就考慮其與被移植抗體在Canonical結(jié)構(gòu)上的一致性,這往往有助于CDR loop結(jié)構(gòu)的維持與抗原-抗體親和力的保持。也有人在供體Framework序列中不考慮Framework的同源性,而是考慮CDR區(qū)域的同源性,這也是基于選定的Framework序列能夠較好地支持CDR結(jié)構(gòu)的考慮。
  關(guān)于Framework序列的來源有兩種,一種是發(fā)表的人源或人源化抗體序列,這些序列可以通過PDB, IMGT等數(shù)據(jù)庫獲得,但是這些人源序列往往已經(jīng)經(jīng)歷體細胞高頻突變過程,其Framework區(qū)已經(jīng)積累一些突變,這些突變對于候選抗體可能是無益且存在免疫原性風(fēng)險的。第二種來源是未成熟的人胚系基因(germline gene),這些基因未經(jīng)體細胞高頻突變,理論上產(chǎn)生免疫原性的可能性更低。另外,也有研究表明,相對于體細胞成熟的抗體,germline序列作為Framework能夠給CDR區(qū)域提供更好的柔性,使得被移植的CDR結(jié)構(gòu)能夠更好地保持。目前人們更多地使用germline gene framework而非成熟抗體framework作為移植的Framework供體。
  人源化抗體可變區(qū)的序列編號系統(tǒng),CDR定義以及基本結(jié)構(gòu)特征
  由于抗體人源化的過程伴隨著抗體序列和結(jié)構(gòu)特別是重輕鏈可變區(qū)的分析和改造,在介紹人源化改造策略之前,我們有必要來認(rèn)識一下抗體可變區(qū)序列和結(jié)構(gòu)的基本特征,這些特征同時也是抗體文庫構(gòu)建,體外親和力成熟等其他抗體工程學(xué)改造的基礎(chǔ)。
  抗體可變區(qū)基因由免疫球蛋白基因V, D, J片段經(jīng)過VDJ重排而來(對于輕鏈?zhǔn)荲J重排),其中V基因編碼了抗體可變區(qū)N端起始到CDR3前的大部分區(qū)域(輕鏈V基因還編碼部分CDR3),CDR3通常由D基因和J基因共同編碼(對于輕鏈CDR3是V基因和J基因共同編碼),J基因則編碼了CDR3的C端以及FR4的部分。
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